GCP – hyvä kliininen tutkimustapa

Versio 2, 14.11.2025

Hyvän kliinisen tutkimustavan uuden version (ICH E6 R3) koulutusvaatimukset

ICH E6 R3 EMA:n hyväksymä versio julkaistiin 23.1.2025 ja se tuli voimaan 23.7.2025. Vastuullisten osapuolten (toimeksiantaja ja tutkijat) tulee tunnistaa uudet ja päivittyneet koulutusvaatimukset uusissa tai käynnissä olevissa kliinisissä lääketutkimuksissa.

Koulutus tutkijan näkökulmasta

ICH E6 R3:n mukaan:

Tutkijan tulee olla pätevä ottamaan vastuun tutkimuksen asianmukaisesta suorittamisesta (Annex 1, 2.1.1). Hänen tulee voida esittää todisteet pätevyydestään, sekä olla perehtynyt tutkimusvalmisteen asianmukaiseen käyttöön kuten toimeksiantajan toimittamissa tietolähteissä on kuvattu (Annex 1, kpl 2.1.2). Tutkijalla tulee myös olla riittävästi aikaa ja pätevää henkilökuntaa sekä sopivat tilat tutkimuksen keston ajaksi, jotta tutkimus voidaan suorittaa asianmukaisesti ja turvallisesti (Annex 1, 2.2.2). Jos tutkija delegoi muille tahoille tutkimukseen liittyviä tehtäviä, hänen tulee varmistaa, että näillä on riittävä tieto tutkimussuunnitelmasta, tutkimusvalmisteesta ja heille määrätyistä tutkimustehtävistä. Tutkimustehtäviä suorittavien henkilöiden koulutuksen tulee vastata heille delegoitujen tehtävien vaatimuksia, erityisesti silloin, kun tehtävät ylittävät heidän tavanomaisen koulutuksensa ja kokemuksensa: ”Trial-related training to persons assisting in the trial should correspond to what is necessary to enable them to fulfil their delegated trial activities that go beyond their usual training and experience” (Annex 1, 2.3.2).

Tämä korostettu lause on tärkeä: E6 R3 painottaa tutkimustehtäviä, jotka ylittävät henkilöiden tavanomaisen koulutuksen ja kokemuksen. Koko henkilökunta ei välttämättä tarvitse ICH E6 -koulutusta (tai uudelleenkoulutusta), vaan se riippuu henkilön roolista tutkimuksessa. Esimerkiksi laboratorioteknikko, joka ottaa rutiininomaisia verinäytteitä, ei tarvitse juuri lainkaan koulutusta, mutta johtavan tutkijan tulee perehtyä ohjeeseen perusteellisesti. Avustavat tutkijat tulee kouluttaa omiin tutkimustehtäviinsä, kuten suostumusprosessiin ja haittatapahtumien raportointiin. Kun uusi henkilö tai taho saa tutkimukseen liittyviä tehtäviä, tulee harkita mikä on heidän nykyisen kokemuksensa taso suhteessa näihin tutkimustehtäviin.

Sama pätee uudelleenkoulutukseen. Kun yleistä uudelleenkoulutustarvetta määritetään, tulee harkita, onko kliinisten lääketutkimusten suorittaminen tavanomaista kyseiselle henkilölle tai taholle (esim. usein onkologia- ja hematologiaosastoilla) vai osallistuuko henkilö tai taho vain satunnaisesti kliinisiin lääketutkimuksiin. Jälkimmäisessä tapauksessa koulutus yksittäiseen tutkimukseen on tarkoituksenmukaisempaa. Uudelleenkoulutusta tulee harkita aina, kun tutkimuksia koskeviin ohjeisiin tulee merkittäviä päivityksiä, kuten uuden E6 R3:n version julkaisemisen yhteydessä.

Erityisesti ICH E6:n osalta Fimea odottaa, että johtavat tutkijat perehtyvät/kouluttautuvat sen R3-versioon, koska he ovat toinen kahdesta tutkimuksen laillisesti vastuullisesta osapuolesta (yhdessä toimeksiantajan kanssa). Henkilöt tai tahot, joille tutkija on delegoinut tutkimukseen liittyviä tehtäviä, tarvitsevat uudelleenkoulutusta riippuen tehtävistään. Jos henkilö suorittaa tehtäviä, joita koskeva ohjeistus ei ole muuttunut, uudelleenkoulutusta ei tarvita. On kuitenkin todennäköistä, että suurin osa kliinisen tutkimuksen henkilökunnasta tarvitsee jonkin verran uudelleenkoulutusta ohjeistuksen merkittävien muutosten vuoksi. Jos tutkimussuunnitelma ja muut tutkimuksen ohjeet kuvaavat jo delegoitujen henkilöiden tai tahojen tehtävät kattavasti, uudelleenkoulutuksen tarve voi olla vähäisempi.

Riittävä koulutuksen määrä, tiheys ja menetelmät ovat tapauskohtaisia. Vastuullisten osapuolten (tutkija ja toimeksiantaja) tulee varmistaa, että koulutus ja pätevyydet ovat riittävät tehtäviin. Koska tutkimukset vaihtelevat, ei ole yhtä oikeaa ratkaisua.

Koska toimeksiantaja on vastuussa tutkijan/organisaation valinnasta (Annex 1, 3.7.1), toimeksiantajalla on yhteisvastuu varmistaa, että jokainen tutkija on pätevä koulutuksen, perehdytyksen ja kokemuksen perusteella.

Koulutus toimeksiantajan näkökulmasta

ICH E6 R3:n mukaan:

Toimeksiantajan tulee hyödyntää tehtäväkohtaisesti päteviä henkilöitä ja palveluntarjoajia (esim. biostatistikot, kliiniset farmakologit, lääkärit, data-analyytikot/datapäälliköt, auditoijat ja monitoroijat) koko tutkimuksen ajan (Annex 1, 3.4, 3.11.2.1.(b), 3.11.4.2 (a), 3.16.1 (x) (ii), 4.3.2 ja Appendix C.3.1.(l ja m)).

Kun toimeksiantaja käyttää palveluntarjoajia, sen vastuulla on arvioida palveluntarjoajan soveltuvuus. Toimeksiantajan tulee varmistaa, että valittu palveluntarjoaja voi asianmukaisesti suorittaa heille siirretyt tehtävät (Annex 1, 3.6.7). Siksi toimeksiantajan tulee arvioida, onko palveluntarjoajan henkilöstön koulutus riittävää.

Toimeksiantajiin pätevät samat koulutusperiaatteet kuin edellisessä tutkijoita koskevassa kappaleessa on kuvattu.

ICH E6 R3 koulutus

Vastuullisten osapuolten tulisi verrata ohjeen versioita esimerkiksi aukkoanalyysin (gap analyysin) avulla tai muilla keinoilla, joilla on mahdollista tunnistaa uudet tai päivittyneet koulutusvaatimukset uusille tai käynnissä oleville kliinisille lääketutkimuksille.

GCP-tarkastajat voivat pyytää tätä vertailua tai vastaavaa dokumentaatiota GCP-tarkastusten aikana ja arvioida sen avulla, onko ICH E6 R3:n koulutusvaatimukset asianmukaisesti toteutettu.

ICH on valmistellut englanninkielisen koulutuspaketin, joka löytyy ICH:n koulutuskirjastosta (Training Library -Efficacy Guidelines - E6(R3) – Training Materials). Huomioitavaa on, että tallenteet, jotka osoittavat että tutkija ja hänen delegoimansa henkilöt ovat koulutuksen, perehdytyksen ja kokemuksen perusteella päteviä tehtäviinsä, ovat olennaisia tallenteita.

Monitorointi on ICH-GCP-vaatimus kaikissa kliinisissä lääketutkimuksissa, sillä se on yksi keskeisistä keinoista millä varmistetaan tutkimuksen laatu ja saatujen tulosten luotettavuus (ICH-GCP(R3) periaatteet 6 ja 9, EU asetus 536/2014 artikla 48). Monitoroinnin järjestäminen on toimeksiantajan vastuulla. Toimeksiantajan tulee riskinarvioinnin perusteella määrittää monitoroinnin laajuus ja luonne ottaen huomioon tutkimuksen erityispiirteet ja kriittiset laatuun vaikuttavat tekijät. Monitoroinnin tarkoitus ja perusteet ovat ICH GCP:n kohdassa Annex 1 3.11.4. Monitorointi voi kohdistua tiettyyn tutkimuspaikkaan, mutta tutkimustietojen monitorointia voi tehdä myös keskitetysti (ns. centralised monitoring). Monitorointi voi tapahtua paikan päällä tai etänä riippuen tutkimuksessa sovellettavista järjestelmistä. Monitoroijan ei tule olla mukana tutkimuksen suorittamisessa monitoroimallaan tutkimuspaikalla (Annex 1 3.11.4). Monitoroinnin kuvaus voi olla tutkimussuunnitelmassa (ICH-GCP(R3) Appendix B.12.2 ja EU asetus 536/2014 Liite 1 D. 17. kohta (ad)) ja/tai erillisessä monitorointisuunnitelmassa (ICH-GCP(R3) 3.11.4.3).

Versio 1, 14.11.2025

Laadun suunnittelu (Quality by Design, QbD) ja kriittiset laatutekijät (Critical to Quality Factors)
Kliinisen lääketutkimuksen laatu on tarkoitukseen soveltuvuutta (Fitness for Purpose). Laatu varmistetaan suunnittelemalla laatu proaktiivisesti osaksi tutkimussuunnitelmaa ja -prosesseja. Laadun suunnittelua pitää toteuttaa ennen tutkimuksen aloittamista ja sen aikana.
Laadun suunnittelu keskittyy tutkimuksen kannalta kriittisiin laatutekijöihin (Critical to Quality Factors) ja niihin liittyviin riskeihin, jotta tutkimuksen tavoitteet toteutuisivat mahdollisimman suurella todennäköisyydellä samalla kun suojellaan tutkimukseen osallistujia ja varmistetaan tulosten luotettavuus. Tutkimuksen osallistujien suojelulla tarkoitetaan osallistujien oikeuksien, turvallisuuden ja hyvinvoinnin suojelua.
Laatutekijät ovat kriittisiä, jos niiden puutteellinen suunnittelu tai toteutus voi vaarantaa tutkimuksen tulosten luotettavuuden ja/tai osallistujien turvallisuuden tai oikeudet. Kriittiset laatutekijät ovat tutkimuskohtaisia. Ne pitää määrittää ennen tutkimuksen aloittamista. Määrittämisessä auttaa ICH E8 (R1) General considerations for clinical studies -ohje. 
Esimerkiksi jos tutkimuksen päämuuttujan tietoja kerätään sähköisellä potilaspäiväkirjalla, se on kriittinen laatutekijä. Tämän takia on tarkoituksenmukaista kohdistaa sähköisen potilaspäiväkirjan hallintaan ja laadunvarmistukseen riittävästi huomiota sekä suunnitteluvaiheessa että tutkimuksen toteutuksen aikana.
Laadun suunnittelussa auttaa myös potilaiden (ja muiden oleellisten sidosryhmien) osallistaminen. Esimerkiksi Rationaalisen lääkehoidon tutkimusverkoston (RATTI) kautta löytyy potilaan osallistumisen tarkastuslista tutkijalle, mitä voi soveltaa myös kliinisissä interventiotutkimuksissa.

Suhteellinen riskiperusteinen lähestymistapa (proportionate risk-based approach)
Kliinisen tutkimuksen toteuttamista tukevien prosessien tulisi olla suhteessa kerättävän tiedon merkitykseen, osallistujien turvallisuuteen ja tutkimustulosten luotettavuuteen. 
Suhteellista riskiperusteista lähestymistapaa voi toteuttaa esimerkiksi riskien hallinnassa, tietokoneistettujen järjestelmien hallinnassa, tutkimustehtävien delegoinnissa, tutkimuksen monitoroinnissa ja olennaisten tallenteiden määrittämisessä.
Esimerkiksi osallistujan painon punnitseminen voi olla osa henkilökunnan normaalia työtä, jolloin tehtävää ei tarvitse erikseen delegoida tai kouluttaa. Myös laadunvarmistuksen, valvonnan ja riskienhallinnan tarve voi olla silloin vähäisempi. Sen sijaan, jos kyseessä on esimerkiksi vastasyntyneen paino, jota käytetään tutkimusvalmisteen annoksen määrittämiseen, tehtävään liittyy suurempi riski. Tällöin tarvitaan huolellinen riskienhallinta, valvonta, laadunvarmistus sekä tehtävän selkeä delegointi ja koulutus.

Tarkoituksenmukaisuus (fitness for purpose)
Tutkimus, sen prosessit ja tiedot/tulokset ovat tarkoituksenmukaisia, jos ne ovat riittäviä ja sopivia käyttötarkoitukseensa. Tarkoituksenmukaisuus riippuu asiayhteydestä (mm. laatu, tietokoneistetut järjestelmät, toimeksiantajan/tutkijan valvonta).
Esimerkiksi tutkimuksessa kerättyjen tietojen ei tarvitse olla täysin virheettömiä, mutta niiden on oltava riittävän virheettömiä, jotta tutkimuksesta voidaan tehdä luotettavia ja oikeita johtopäätöksiä. Tarkoituksenmukaisuutta on myös se, että käytetään tietokoneistettuja järjestelmiä, jos ne vähentävät virheitä ja helpottavat tiedonhallintaa, mutta ei käytetä liian monimutkaisia järjestelmiä, jos yksinkertaisempikin riittää. Myös tilastolliseen voimalaskentaan perustuva otoskoko on osa tarkoituksenmukaista tutkimuksen suunnittelua. Sen avulla varmistetaan, että otos on riittävän suuri luotettavien tulosten saamiseksi, mutta ei tarpeettoman suuri, jolloin osallistujia kuormitetaan turhaan ja resursseja käytetään tehottomasti.

Metatieto (metadata) ja kirjausketju (audit trail)
Metatieto tarkoittaa tietoa tiedosta. Se on kuvailevaa tai jäsentävää tietoa, joka kertoo jonkin aineiston sisällöstä, rakenteesta, kontekstista tai ominaisuuksista. Metatieto ei ole itse sisältöä, vaan se auttaa ymmärtämään, hallitsemaan ja hyödyntämään sisältöä. Metatietoa on esimerkiksi tiedoston nimi, sijaintitiedot, yhteydet muihin tiedostoihin, koko, muoto ja sisällön määritteet.
Metatieto sisältää myös kirjausketjun eli tutummin audit trailin. Audit trail tarkoittaa jäljitettävyyttä varmistavaa tietoa, joka tallentaa kaikki merkittävät tapahtumat, muutokset ja käyttäjätoiminnot. Se kertoo, kuka teki mitä, milloin ja miksi.
 

Versio 1, 30.1.2026

Vaatimus siitä, että monitoroijien, auditoijien ja tarkastajien on saatava suora pääsy lähdetietoihin, esiintyy useissa ICH E6(R3):n kohdissa, sekä tutkijaa koskevana vaatimuksena (Annex 1 2.8.10, 2.12.14) että toimeksiantajaa koskevana vaatimuksena (Annex 1 3.6.3, 3.16.4, Appendix B.11).

Vaatimus suorasta pääsystä on kuvattu myös EU-asetuksessa 536/2014 ihmisille tarkoitetuilla lääkkeillä tehtävistä kliinisistä lääketutkimuksista. Asetuksessa todetaan, että tutkimussuunnitelmassa on oltava toimeksiantajan lausunto (joko tutkimussuunnitelmassa tai erillisessä asiakirjassa), jossa vahvistetaan, että tutkijat ja tutkimuspaikat sallivat tutkimukseen liittyvän monitoroinnin, auditoinnin ja viranomaistarkastukset, mukaan lukien suoran pääsyn lähdetietoihin ja -asiakirjoihin.
Guideline on computerised systems and electronic data in clinical trials, kohdan A6.8 Direct access, mukaan pääsyn tulee olla suora ja vain lukuoikeudella toteutettu pääsy, jonka sisältö on rajattu kaikkien tutkimukseen osallistuvien henkilöiden kannalta olennaisiin tietoihin. Näihin sisältyvät myös seulotut, mutta tutkimukseen hyväksymättä jätetyt henkilöt. Lisäksi pääsyyn tulee sisältyä pääsy kirjausketjuun (audit trail).

Vastuullisen tutkijan ja rekisterinhaltijan tulee ennakkoon miettiä sitä, miten monitoroijien, auditoijien ja tarkastajien suora pääsy sähköisiin asiakas/potilastietoihin toteutetaan. Mikäli käytössä oleva(t) tietojärjestelmä(t) ei(vät) vielä tue tätä toiminnallisuutta, tarve tällaiselle pääsylle tulisi huomioida seuraavan mahdollisen järjestelmäpäivityksen (tai uuden järjestelmän hankinnan) yhteydessä.

Jos tietojärjestelmä(t) ei(vät) tällä hetkellä tarjoa suoralle pääsylle vaadittua teknistä valmiutta, pelkkiin tulosteisiin tukeutuminen ei välttämättä täytä suoran pääsyn vaatimusta eikä ole aina riittävä menetelmä kliinisen lääketutkimuksen laadunvalvonnan kannalta. Tarkastuksissa on todettu tähän useita syitä. Esimerkiksi kaikki olennaiset tiedot eivät aina sisälly tulosteisiin, koska ne saattavat esimerkiksi sijaita järjestelmän eri osissa. Tämä voi johtaa mm. puutteellisiin sairaushistoriatietoihin tai puuttuviin turvallisuustietoihin. Lisäksi sähköisiin lähdetietoihin tulostuksen jälkeen tehdyt päivitykset eivät näy tulosteissa (ja päinvastoin) tai tehdyt muutokset eivät tule selkeästi esille. Tulosteet voivat myös hukkua, mikä pahimmassa tapauksessa voi johtaa tietoturvaloukkauksiin tai kliinisen lääketutkimuksen datan hylkäämiseen.

Jos suoraa pääsyä ei vielä voida teknisesti järjestää, tutkimuspaikan tulee käsitellä rajoite organisaation ja/tai tietojärjestelmän riskinarvioinnissa. Lisäksi tutkimuspaikan tulee ottaa käyttöön asianmukaiset väliaikaiset toimenpiteet, kunnes järjestelmäpäivitys voidaan toteuttaa (tai hankitaan uusi järjestelmä). Organisaatioiden sisäiset tietosuojavastaavat auttavat tietosuojasäännösten noudattamisessa. Asiakastietolain 703/2023 luvussa 2 on asiakastietojen käsittelyä koskevia yleisperiaatteita. Mikäli avusteista ns. ”olan yli” -pääsyä käytetään, tulee sekä kliinisen lääketutkimuksen että tutkimuspaikan organisaation näkökulmasta olla käytössä asianmukaiset ja hyväksyttävät toimenpiteet mm. riittävän jäljitettävyyden varmistamiseksi. Tämä edellyttää esimerkiksi tietojen kirjaamista siitä, kuka tarkasteli potilastietoja, milloin pääsy tapahtui, millä tavalla tietoihin päästiin sekä mitä tietoja tarkasteltiin, sekä tietoa siitä miten ja mihin nämä pääsytiedot tallennetaan.