Turvallisuusraportointi lääketutkimuksessa

Haittatapahtumien seuraaminen

Tutkijan on kirjattava ja dokumentoitava kaikki tutkimussuunnitelmassa turvallisuusarvioinnin kannalta merkityksellisiksi määritellyt lääketieteelliset haittatapahtumat tai poikkeavat laboratoriotulokset. Haittatapahtuma on vakava (Serious Adverse Event, SAE) silloin, kun se vaatii sairaalahoidon aloittamista tai jatkamista, aiheuttaa pysyvän tai merkittävän vamman tai haitan, aiheuttaa synnynnäisen anomalian tai epämuodostuman tai johtaa hengenvaaraan tai kuolemaan. Vakavasta haittatapahtumasta on ilmoitettava toimeksiantajalle viimeistään 24 tunnin kuluttua siitä, kun tutkija on saanut tiedon tapahtumasta. Toimeksiantajan on kirjattava kaikki tutkijan sille ilmoittamat haittatapahtumat.

Ilmoituksessa tulee tutkijan ottaa kantaa siihen, onko haittatapahtuman ja tutkimuslääkkeen* välillä mahdollista osoittaa syy-seuraussuhde (onko kyseessä tutkimuslääkkeen haittavaikutus) ja onko haittatapahtuma odotettu vai odottamaton (onko haittatapahtuman luonne tai vakavuus yhdenmukainen turvallisuutta koskevien viitetietojen kanssa). 

*Tutkimuslääkkeellä tarkoitetaan kliinisessä lääketutkimuksessa sekä tutkittavaa lääkettä että vertailulääkkeenä käytettävää lääkettä tai lumelääkettä eli plaseboa.

Kaikki vakavat haittatapahtumat tulee raportoida vuosiraportissa kumulatiivisena raporttina tutkimuksen alusta alkaen.

Odottamattomat vakavat haittavaikutusepäilyt (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR)

Toimeksiantajan on ilmoitettava viranomaiselle kuolemaan johtaneista tai hengenvaarallisista, odottamattomista vakavista haittavaikutuksista mahdollisimman pian, mutta viimeistään seitsemän päivän kuluessa siitä, kun toimeksiantaja on saanut tiedon haittavaikutuksesta. Ilmoitusta koskevat täydennykset tulee ilmoittaa kahdeksan päivän kuluessa ensimmäisen ilmoituksen tekemisestä. Odottamattomista vakavista haittavaikutuksista, jotka eivät ole hengenvaarallisia tai johda kuolemaan, on ilmoitettava 15 päivän kuluessa siitä, kun toimeksiantaja on saanut tiedon haittavaikutuksesta.

Toimeksiantajan ei tule lieventää tutkijan tekemää arviota syy-seuraussuhteesta. Jos toimeksiantaja on eri mieltä tutkijan tekemästä syy-seuraussuhdetta koskevasta arviosta, ilmoituksen mukana on toimitettava sekä tutkijan että toimeksiantajan näkemykset. Tutkittavan mahdollinen sokkoutus on purettava kliinisen lääketutkimuksen aikana vain, mikäli sokkoutuksen purkamisella on merkitystä tutkittavien turvallisuuden kannalta.

Toimeksiantajan tulee huomioida, että viranomaisilta voi tulla milloin tahansa kysymys CTIS-portaalin kautta, mikäli SUSARista halutaan lisätietoja tai vaaditaan toimenpiteitä sen takia. Toimeksiantajan tulee siis seurata CTIS-portaalia myös niinä aikoina, kun mitään huomattavaa muutosta ei ole meneillään, mikäli SUSAReita on ilmoitettu EudraVigilance-järjestelmään.

EudraVigilance

EudraVigilance (englanniksi) on epäillyistä haittavaikutuksista tehtyjen ilmoitusten kokoamiseen tarkoitettu Euroopan lääkeviraston (EMA) järjestelmä. Näiden ilmoitusten avulla arvioidaan lääkkeiden hyötyjä ja haittoja niiden kehittelyvaiheen aikana sekä valvotaan niiden turvallisuutta sen jälkeen, kun niille on myönnetty myyntilupa Euroopan talousalueella (ETA). Kaupallisten toimeksiantajien on liityttävä Euroopan lääkeviraston EudraVigilance-verkostoon. Verkostoon kuuluvien toimeksiantajien on lähetettävä ylempänä mainitut haittavaikutusilmoitukset sähköisesti EudraVigilance-tietokannan kliinisten lääketutkimusten moduuliin (vastaanottajatunnus EVCTMPROD).

Ei-kaupalliset tutkimukset

Akateemisen tutkijan tai tutkijaryhmän toimiessa ei-kaupallisen tutkimuksen toimeksiantajana, tulee heidän huomioida tässä osiossa mainitut toimeksiantajan velvollisuudet haittavaikutusraportointiin liittyen. Jos toimeksiantaja ei kuulu EudraVigilance-verkostoon, Suomessa ilmenneet odottamattomat vakavat haittavaikutukset tulee lähettää suojattuna sähköpostilähetyksenä (Eudralink tai Fimean turvapostipalvelu), osoitteeseen FI-CTA (a) fimea.fi. Fimea siirtää tällöin tiedot tutkijan puolesta EudraVigilanceen. Tieto tästä toimintatavasta tulee lisätä protokollaan, mikäli näin toimitaan. 

Haittavaikutuksen tiedot voi antaa vapaamuotoisesti, CIOMS-I (pdf, englanniksi) tai vastaavalla lomakkeella. Ilmoitukseen on kuitenkin sisällyttävä vähintään seuraavat tiedot:

- tutkimuksen EU-tutkimusnumero (EudraCT tai EU CTIS-järjestelmän* antama numero, tai molemmat); 
- tutkimuksen tutkimusnumero (protokollanumero); 
- tunnistettavissa oleva tutkimushenkilö (ikä ja tutkittavan identifioiva tutkimuskoodi); 
- tunnistettavissa oleva ilmoittaja (tutkijan yhteystiedot); 
- epäilty odottamaton vakava haittavaikutus, sen alkamispäivä ja mahdollinen loppumispäivä tai tutkittavan kuolinpäivä; 
- epäilty tutkimuslääke sekä vaikuttavan aineen nimi; 
- syy-seuraussuhdetta koskeva arviointi ja
- ensimmäisten tietojen vastaanottopäivämäärä

* Clinical Trial Information System (CTIS) -portaali on Euroopan lääkeviraston hallinnoima portaali- ja tietokanta, jossa kliinisten lääketutkimusten hakemukset käsitellään 31.01.2022 alkaen eri jäsenmaiden viranomaisten ja eettisten toimikuntien toimesta. 

Vuosiraportointi (ASR, Annual Safety Report)

Toimeksiantajan on vuosittain toimitettava turvallisuusraportti kustakin tutkimusvalmisteesta*, jota on käytetty kliinisessä lääketutkimuksessa, jonka toimeksiantaja se on. Ei-kaupallisissa tutkimuksissa voi toimeksiantaja (tutkija tai tutkijaryhmä) toimittaa kaikki tutkimusvalmisteet käsittävän tutkimuskohtaisen turvallisuusraportin (katso alempana Yksinkertaistettu vuosiraportti). Tämä velvoite on voimassa koko sen ajan, kun tutkimus on käynnissä.

*vuosiraportoinnin yhteydessä tutkimusvalmisteella tarkoitetaan tutkittavaa vaikuttavaa ainetta

Asetuksessa (EU) 536/2014 määritelty siirtymäaika on päättynyt 30.1.2025. Direktiivin 2001/20/EY:n mukaisesti hyväksyttyjen tutkimusten osalta tutkimuslain mukainen vuosiraportointivelvollisuus Fimealle on ollut voimassa niin kauan kuin tutkimus on ollut käynnissä Suomessa. 

Kun toimeksiantajan tutkimalla vaikuttavalla aineella tehtävä tutkimus on hyväksytty asetuksen 536/2014 mukaisesti, tulee kyseisen tutkimusvalmisteen* vuotuinen turvallisuusraportti (ASR, Annual Safety Report) toimittaa CTIS-portaalin kautta asetuksen 43 artiklan mukaisesti (Asetus EU 536/2014 QUESTIONS & ANSWERS versio 5; kysymys 7.49), jolloin sen arvioinnista vastaa Fimea (983/2021 26§ (pdf)) yhdessä muiden EU:n jäsenvaltioiden kanssa asetuksen 44 artiklan mukaisessa yhteisarviointimenettelyssä. Yhteisturvallisuusarvioinnista on säädetty tarkemmin kliinisten tutkimusten turvallisuusarviointia koskevassa EU:n toimeenpanoasetuksessa (EU 2022/20 (pdf)). Mahdolliset tutkimuksen turvallisuuteen liittyvät kysymykset lähetetään CTIS-portaalin kautta.

Kaupallisten toimeksiantajien on noudatettava asetuksen mukaista ASR:ia toimittaessaan ICH E2F-ohjeen (pdf, englanniksi) mukaista rakennetta (erityisesti huomioiden kohdan 3.5. mukainen listaus kaikista maista, joissa tutkittavalla vaikuttavalla aineella on meneillään olevia tai raportointiaikana päättyneitä kliinisiä lääketutkimuksia). Lisäksi toimeksiantajan on huomioitava, että velvollisuus koskee myös niitä vertailuvalmisteita, jotka ovat protokollassa tutkimusvalmisteina (pois lukien plasebovalmisteet).

Vuosiraportoinnin velvoite päättyy toimeksiantajan tutkimuslääkkeellä teettämän viimeisen kliinisen lääketutkimuksen päättyessä.

EU-tason ohjeistusta vuosiraportointiin löytyy EU komission laatimana EU komission Question and Answers (pdf, englanniksi).

Clinical Trials Coordination Group (CTCG) on laatinut Q&A-ohjedokumentin turvallisuusraportoinnista ts. vuosiraporteista (ASR), odottamattomista tapahtumista (unexpected event), jotka muuttavat tutkimuksen hyöty-riski-suhdetta, sekä niistä aiheutuvista korjauksista tutkimuksen kulussa (urgent safety measure). Q&A:ssa kerrotaan myös turvallisuuden viitetietojen (reference safety information) muutosten käsittelystä.
CTCG’s Question and Answers on safety related issues in amendment of the Commission’s QnA section 7 on safety, Eudralex Vol 10 (www.hma.eu, pdf, englanniksi)

Yksinkertaistettu vuosiraportti (Ei-kaupalliset toimeksiantajat)

Ei-kaupalliset sponsorit, jotka suorittavat yksittäisen kliinisen tutkimuksen lääkevalmisteilla, joilla on myyntilupa missä tahansa EU:n/ETA:n jäsenvaltiossa ja joissa valmisteyhteenvetoja käytetään RSI:nä (Reference Safety Information), voivat toimittaa Fimeaan yksinkertaistetun vuosiraportin. Vuosiraporttiin voi sisällyttää kaikki tutkittavat aineet, ja se on tutkimuskohtainen.

Vuosiraporttiin tulee sisällyttää tutkimuksen hyöty-haitta -arvio ja johtopäätös turvallisuudesta, joka perustuu kaikkiin raportointijakson aikana havaittuihin SAE (Serious Adverse Event, vakava haittatapahtuma)- ja SAR (Serious Adverse Reaction, lääkkeeseen liittyvä vakava haittavaikutus) -tapauksiin, sekä luettelo havaituista SAR-tapauksista.

Kun tutkimus on käynnissä vain Suomessa, voi käyttää mononationaalitutkimuksille tarkoitettua raporttipohjaa (pdf, englanniksi). 

Kun tutkimus on käynnissä useammassa maassa eli on multinationaalinen, vaikka käytettäisiin vain myyntiluvallisia valmisteita, käytetään CTCG:n (Clinical Trial Coordination Group) laatimaa yksinkertaistettua ASR (Annual Safety Report) -templaattia (englanniksi). Huomaa, että ei-kaupallisissa tutkimuksissa ei välttämättä voida täyttää kaikkia osioita. Näissä osioissa on oltava merkintä ”not applicable” tai vastaava.

Jokaisen yksinkertaistetun ASR:n lähettävän toimeksiantajan on silti noudatettava ASR:n yleistavoitetta, joka on esittää kattava, harkittu vuosikatsaus ja arviointi raportointijakson aikana kerätyistä olennaisista turvallisuustiedoista. Katsauksessa tulisi keskittyä uusiin turvallisuushavaintoihin, joilla voi olla vaikutusta kliinisen tutkimuksen yleiseen hyöty-riskisuhteeseen ja näiden löydösten arviointiin. Lisäksi data-analyysit voivat vaatia tai ovat vaatineet riskien minimoimiseen liittyviä toimenpiteitä, joita tulisi käsitellä myös yksinkertaistetuissa ASR-ilmoituksissa.

Ei-kaupallisten sponsorien, jotka tutkivat lääkettä jolla ei ole myyntilupaa, ja jotka suorittavat useita tutkimuksia samalla tutkimuslääkkeellä tai eivät käytä valmisteyhteenvetoa RSI:nä, odotetaan edelleen toimittavan tavallisen ASR-ilmoituksen ICH E2F:n mukaisesti.

Vuosiraportti tulee kirjoittaa aina englanniksi. 

Ei-kaupallisen sponsorin toimittaman tutkimuskohtaisen vuosiraportin arvioi RMS (Reporting Member State) eli tutkimuksen arvioinnista vastaava jäsenmaa. Kun kyseessä on vain Suomessa tehtävä tutkimus, RMS on aina Suomi.

Vuosiraportin toimittaminen CTIS-järjestelmässä

Yksityiskohtaiset ohjeet ASR:n toimittamiseen löytyy EMA:n verkkosivuilta: Clinical Trial Information System (CTIS) user guidance on the sponsor’s 
workspace, CTIS Handbook for clinical trial sponsors.

Viranomainen voi esittää vuosiraporttiin liittyvä kysymyksiä, jolloin CTIS-järjestelmässä submittoidaan RFI (Request for Information). RFI:hin on vastattava määräajassa. RFI:stä ei lähde ASR:n toimittajalle CTIS-järjestelmän ulkopuolella erillistä tietoa, vaan toimeksiantajan on seurattava järjestelmää tämän varalta.

Maksut

Fimea laskuttaa kaupallisen sponsorin toimittaman vuosiraportin arvioinnista silloin, kun tutkimusvalmisteen vaikuttava aine kuuluu Suomen saMS (safety assessment Member State) -tehtäviin. 

Kun sponsori ei saa ulkopuolista rahoitusta tutkimukselleen (ei-kaupalliset toimeksiantajat, tutkijalähtöiset tutkimukset), Fimea ei peri vuosiraportin arvioinnista maksua. Tässä tapauksessa vuosiraportin yhteydessä tulee toimittaa anomus maksuvapautuksesta, jossa todetaan, että toimeksiantaja ei ole kaupallinen, ja ei saa ulkopuolista rahoitusta. Tarvittaessa Fimea tekee tästä lisäkysymyksen jo ennen kuin varsinainen arviointi on valmis. Tähän tulee vastata määräajan puitteissa ja seurata varsinaisten arviointikysymysten tulemista erikseen.