Turvallisuusraportointi lääketutkimuksessa

Haittatapahtumien seuraaminen

Tutkijan on kirjattava ja dokumentoitava kaikki tutkimussuunnitelmassa turvallisuusarvioinnin kannalta merkityksellisiksi määritellyt lääketieteelliset haittatapahtumat tai poikkeavat laboratoriotulokset. Haittatapahtuma on vakava (Serious Adverse Event, SAE) silloin, kun se vaatii sairaalahoidon aloittamista tai jatkamista, aiheuttaa pysyvän tai merkittävän vamman tai haitan, aiheuttaa synnynnäisen anomalian tai epämuodostuman tai johtaa hengenvaaraan tai kuolemaan. Vakavasta haittatapahtumasta on ilmoitettava toimeksiantajalle viimeistään 24 tunnin kuluttua siitä, kun tutkija on saanut tiedon tapahtumasta. Toimeksiantajan on kirjattava kaikki tutkijan sille ilmoittamat haittatapahtumat.

Ilmoituksessa tulee tutkijan ottaa kantaa siihen, onko haittatapahtuman ja tutkimuslääkkeen* välillä mahdollista osoittaa syy-seuraussuhde (onko kyseessä tutkimuslääkkeen haittavaikutus) ja onko haittatapahtuma odotettu vai odottamaton (onko haittatapahtuman luonne tai vakavuus yhdenmukainen turvallisuutta koskevien viitetietojen kanssa). 

*Tutkimuslääkkeellä tarkoitetaan kliinisessä lääketutkimuksessa sekä tutkittavaa lääkettä että vertailulääkkeenä käytettävää lääkettä tai lumelääkettä eli plaseboa.
 

Odottamattomat vakavat haittavaikutusepäilyt (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR)

Toimeksiantajan on ilmoitettava viranomaiselle kuolemaan johtaneista tai hengenvaarallisista, odottamattomista vakavista haittavaikutuksista mahdollisimman pian, mutta viimeistään seitsemän päivän kuluessa siitä, kun toimeksiantaja on saanut tiedon haittavaikutuksesta. Ilmoitusta koskevat täydennykset tulee ilmoittaa kahdeksan päivän kuluessa ensimmäisen ilmoituksen tekemisestä. Odottamattomista vakavista haittavaikutuksista, jotka eivät ole hengenvaarallisia tai johda kuolemaan, on ilmoitettava 15 päivän kuluessa siitä, kun toimeksiantaja on saanut tiedon haittavaikutuksesta.

Toimeksiantajan ei tule lieventää tutkijan tekemää arviota syy-seuraussuhteesta. Jos toimeksiantaja on eri mieltä tutkijan tekemästä syy-seuraussuhdetta koskevasta arviosta, ilmoituksen mukana on toimitettava sekä tutkijan että toimeksiantajan näkemykset. Tutkittavan mahdollinen sokkoutus on purettava kliinisen lääketutkimuksen aikana vain, mikäli sokkoutuksen purkamisella on merkitystä tutkittavien turvallisuuden kannalta.

EudraVigilance

EudraVigilance on epäillyistä haittavaikutuksista tehtyjen ilmoitusten kokoamiseen tarkoitettu Euroopan lääkeviraston (EMA) järjestelmä. Näiden ilmoitusten avulla arvioidaan lääkkeiden hyötyjä ja haittoja niiden kehittelyvaiheen aikana sekä valvotaan niiden turvallisuutta sen jälkeen, kun niille on myönnetty myyntilupa Euroopan talousalueella (ETA). Kaupallisten toimeksiantajien on liityttävä Euroopan lääkeviraston EudraVigilance-verkostoon. Verkostoon kuuluvien toimeksiantajien on lähetettävä ylempänä mainitut haittavaikutusilmoitukset sähköisesti EudraVigilance-tietokannan kliinisten lääketutkimusten moduuliin (vastaanottajatunnus EVCTMPROD).

Ei-kaupalliset tutkimukset

Akateemisen tutkijan tai tutkijaryhmän toimiessa ei-kaupallisen tutkimuksen toimeksiantajana, tulee heidän huomioida tässä osiossa mainitut toimeksiantajan velvollisuudet haittavaikutusraportointiin liittyen. Jos toimeksiantaja ei kuulu EudraVigilance-verkostoon, Suomessa ilmenneet odottamattomat vakavat haittavaikutukset tulee lähettää suojattuna sähköpostilähetyksenä (Eudralink tai Fimean turvapostipalvelu), osoitteeseen FI-CTA (a) fimea.fi. Fimea siirtää tällöin tiedot tutkijan puolesta EudraVigilanceen.

Haittavaikutuksen tiedot voi antaa vapaamuotoisesti, CIOMS-I tai vastaavalla lomakkeella. Ilmoitukseen on kuitenkin sisällyttävä vähintään seuraavat tiedot:

- tutkimuksen EU-tutkimusnumero (EudraCT tai EU CTIS-järjestelmän* antama numero, tai molemmat); 
- tutkimuksen tutkimusnumero (protokollanumero); 
- tunnistettavissa oleva tutkimushenkilö (ikä ja tutkittavan identifioiva tutkimuskoodi); 
- tunnistettavissa oleva ilmoittaja (tutkijan yhteystiedot); 
- epäilty odottamaton vakava haittavaikutus, sen alkamispäivä ja mahdollinen loppumispäivä tai tutkittavan kuolinpäivä; 
- epäilty tutkimuslääke sekä vaikuttavan aineen nimi; 
- syy-seuraussuhdetta koskeva arviointi ja
- ensimmäisten tietojen vastaanottopäivämäärä

* Clinical Trial Information System (CTIS) -portaali on Euroopan lääkeviraston hallinnoima portaali- ja tietokanta, jossa kliinisten lääketutkimusten hakemukset käsitellään 31.01.2022 alkaen eri jäsenmaiden viranomaisten ja eettisten toimikuntien toimesta. 

Vuosiraportointi ja siirtymäaika 

Toimeksiantajan on vuosittain toimitettava turvallisuusraportti kustakin tutkimusvalmisteesta*, jota on käytetty kliinisessä lääketutkimuksessa, jonka toimeksiantaja se on. Ei-kaupallisissa tutkimuksissa voi toimeksiantaja (tutkija tai tutkijaryhmä) toimittaa kaikki tutkimusvalmisteet käsittävän tutkimuskohtaisen turvallisuusraportin. Tämä velvoite on voimassa koko sen ajan, kun tutkimus on käynnissä.

*vuosiraportoinnin yhteydessä tutkimusvalmisteella tarkoitetaan tutkittavaa vaikuttavaa ainetta

Asetuksessa (EU) 536/2014 määriteltynä siirtymäaikana 31.1.2022-31.1.2025 on lisäksi huomioitava seuraavaa:

1. Mikäli kaikki toimeksiantajan tutkimalla vaikuttavalla aineella tehtävät tutkimukset ovat direktiivin 2001/20/EY:n mukaisia, toteutetaan kyseisen tutkimusvalmisteen osalta vuosittainen turvallisuusraportointi sekä Fimealle että asianomaiselle eettiselle toimikunnalle siirtymäaikana kumottuna sovellettavan tutkimuslain edellytysten mukaisesti; Luettelo vakavia haittavaikutuksia koskevista epäilyistä (tai ns. DSUR, Development Safety Update Report) on toimitettava kerran vuodessa koko kliinisen tutkimuksen ajan niille Euroopan unionin jäsenvaltioille, joiden alueella tutkimusta suoritetaan, ja asianomaiselle eettiselle toimikunnalle. Lisäksi on toimitettava selvitys tutkittavien turvallisuudesta. (Laki lääketieteellisestä tutkimuksesta 488/1999 10 g § (295/2004)

Kyseinen luettelo/DSUR ja selvitys turvallisuudesta toimitetaan Fimealle sähköisesti osoitteeseen FI-CTA (a) fimea.fi. Toimeksiantajan on myös viipymättä tiedotettava tutkijoille ja Fimealle tutkimuslääkkeen turvallisuutta koskevista uusista merkittävistä havainnoista. (Määräys 8/2019)

2. Mikäli yksikin toimeksiantajan tutkimalla vaikuttavalla aineella tehtävä tutkimus on hyväksytty asetuksen 536/2014 mukaisesti, tulee kyseisen tutkimusvalmisteen* vuotuinen turvallisuusraportti (ASR, Annual Safety Report) toimittaa CTIS-portaalin kautta asetuksen 43 artiklan mukaisesti (Asetus EU 536/2014 QUESTIONS & ANSWERS versio 5; kysymys 7.49), jolloin sen arvioinnista vastaa Fimea (983/2021 26§) yhdessä muiden EU:n jäsenvaltioiden kanssa asetuksen 44 artiklan mukaisessa yhteisarviointimenettelyssä. Yhteisturvallisuusarvioinnista on säädetty tarkemmin kliinisten tutkimusten turvallisuusarviointia koskevassa EU:n toimeenpanoasetuksessa (EU 2022/20). Mahdolliset tutkimuksen turvallisuuteen liittyvät kysymykset lähetetään CTIS-portaalin kautta.

Toimeksiantajien on noudatettava asetuksen mukaista ASR:ia toimittaessaan ICH E2F-ohjeen mukaista rakennetta (erityisesti huomioiden kohdan 3.5. mukainen listaus kaikista maista, joissa tutkittavalla vaikuttavalla aineella on meneillään olevia tai raportointiaikana päättyneitä kliinisiä lääketutkimuksia). Lisäksi toimeksiantajan on huomioitava, että velvollisuus koskee myös niitä vertailuvalmisteita, jotka ovat protokollassa tutkimusvalmisteina (pois lukien plasebovalmisteet).

Tällöin Fimealle ei toimiteta lain lääketieteellisestä tutkimuksesta 488/1999 10g § mukaista vuosittaista turvallisuusraporttia eikä erillistä selvitystä tutkittavien turvallisuudesta. Velvollisuus toimittaa nämä tiedot eettiselle toimikunnalle kuitenkin säilyy siirtymäaikana.

3. Siirtymäajan päätyttyä tai aiemmin siirtymäaikana mikäli kaikki toimeksiantajan tutkimalla vaikuttavalla aineella tehtävät tutkimukset on siirretty EU-asetuksen mukaisiksi tutkimuksiksi, kyseisen tutkimusvalmisteen ASR toimitetaan CTIS:n kautta asetuksen 43 artiklan mukaisesti. Samalla poistuu tutkimuslain velvoite toimittaa vuosittainen turvallisuusraportti ja erillinen selvitys tutkittavien turvallisuudesta Fimealle ja eettiselle toimikunnalle.