Säkerhetsrapportering i en läkemedelsprövning
Uppföljning av incidenter
Prövaren ska registrera och dokumentera alla medicinska incidenter eller avvikande laboratorieresultat som i prövningsprotokollet fastställts som väsentliga i fråga om säkerhetsbedömningen. En incident är allvarlig (Serious Adverse Event, SAE) om den leder till döden, är livshotande, medför sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, orsakar bestående eller betydande invaliditet/funktionsnedsättning eller förorsakar en medfödd anomali eller missbildning. En allvarlig incident ska anmälas sponsorn senast 24 timmar efter att prövaren fått kännedom om händelsen. Sponsorn ska registrera alla incidenter som prövaren anmält.
I anmälan ska prövaren ta ställning till om det är möjligt att påvisa ett orsakssamband mellan incidenten och prövningsläkemedlet* (är det fråga om en biverkning i anslutning till prövningsläkemedlet) och om incidenten är förutsedd eller oförutsedd (är incidentens natur eller allvar förenlig med referenssäkerhetsinformationen).
*Med prövningsläkemedel avses inom den kliniska läkemedelsprövningen både det läkemedel som ingår i prövningen och det läkemedel som används som kontrollpreparat eller placebo.
Alla allvarliga biverkningar ska rapporteras i årsrapporten som en kumulativ rapport från prövningens början.
Misstankar om oförutsedda allvarliga biverkningar (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR)
Sponsorn ska underrätta myndigheten om oförutsedda allvarliga biverkningar som lett till dödsfall eller som är livshotande så snart som möjligt, men senast inom sju dagar från att sponsorn fått kännedom om biverkningen. Kompletteringar till anmälan ska meddelas inom åtta dagar från den första anmälningen. Oförutsedda allvarliga biverkningar som inte är livshotande eller leder till döden ska anmälas inom 15 dagar från att sponsorn har fått kännedom om biverkningen.
Sponsorn ska inte mildra den bedömning av orsakssambandet som prövaren gjort. Om sponsorn är av annan åsikt om bedömningen som gäller orsakssambandet som prövaren gjort ska både prövarens och sponsorns ståndpunkter bifogas anmälan. Ett eventuellt maskeringsförfarande av försökspersonen ska upphävas under den kliniska läkemedelsprövningen endast om upphävandet av maskeringsförfarandet har betydelse för försökspersonernas säkerhet.
Sponsorn ska ta hänsyn till att myndigheterna när som helst kan ställa frågor via CTIS-portalen, om det krävs ytterligare information eller åtgärder i anslutning till SUSAR. Sponsorn ska alltså följa med CTIS-portalen även under de tider då ingen betydande förändring är på gång, om SUSAR har anmälts till EudraVigilance-systemet.
EudraVigilance
EudraVigilance (på engelska) är Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA:s) system för att sammanställa anmälningar om misstänkta biverkningar. Med hjälp av anmälningarna bedöms läkemedlens nyttor och biverkningar under deras utvecklingsfas. Även läkemedlens säkerhet övervakas efter att de har fått försäljningstillstånd inom Europeiska ekonomiska området (EES). Kommersiella sponsorer ska ansluta sig till Europeiska läkemedelsmyndighetens EudraVigilance-nätverk. Sponsorer som hör till nätverket ska sända ovan nämnda anmälningar om biverkningar elektroniskt till modulen för kliniska läkemedelsprövningar i EudraVigilance-databasen (mottagarkod EVCTMPROD).
Icke-kommersiella prövningar
När en akademisk forskare eller forskargrupp fungerar som sponsor för en icke-kommersiell prövning ska de iaktta sponsorns skyldigheter i anslutning till rapporteringen av biverkningar, i enlighet med detta avsnitt. Om sponsorn inte är med i EudraVigilance-nätverket, ska oförutsedda allvarliga biverkningar som uppstått i Finland anmälas per skyddad e-post (Eudralink eller Fimeas tjänst för säker post) till adressen FI-CTA (a) fimea.fi. Fimea överför då uppgifterna på prövarens vägnar till EudraVigilance. Information om detta förfarande bör läggas till i protokollet, om så är fallet.
Uppgifterna om biverkningar kan formuleras fritt, på en CIOMS-I-blankett (pdf, på engelska) eller motsvarande blankett. Anmälan ska dock innehålla minst följande uppgifter:
- prövningens EU-prövningsnummer (EudraCT eller nummer från EU CTIS*-systemet, eller båda);
- prövningens prövningsnummer (protokollnummer),
- identifierbar försöksperson (ålder och försökspersonens identifierande prövningskod),
- identifierbar anmälare (prövarens kontaktuppgifter),
- misstänkt oväntad allvarlig biverkning, dess startdatum och eventuellt slutdatum eller försökspersonens dödsdatum,
- misstänkt prövningsläkemedel samt namn på aktiv substans,
- bedömning av orsakssambandet och
- mottagningsdatum för första informationen
* Portalen Clinical Trial Information System (CTIS) är en portal och databas som administreras av Europeiska läkemedelsmyndigheten där ansökningar för kliniska läkemedelsprövningar behandlas av myndigheter och etiska kommittéer i olika medlemsländer från och med den 31 januari 2022.
Årsrapportering (ASR, Annual Safety Report)
Sponsorn ska varje år lämna en säkerhetsrapport om respektive prövningsläkemedel* som använts i den kliniska läkemedelsprövning vars sponsor den är. I icke-kommersiella prövningen kan sponsorn (forskaren eller forskargruppen) lämna in en prövningsspecifik säkerhetsrapport som omfattar alla prövningläkemedel (se Förenklad årsrapport nedan). Denna skyldighet gäller under hela den tid som prövningen pågår.
*i samband med årsrapporteringen avses med prövningsläkemedel den aktiva substans som undersöks
Övergångsperioden enligt förordning (EU) 536/2014 löpte ut den 30 januari 2025. När det gäller prövningar som godkänts i enlighet med direktiv 2001/20/EG har skyldigheten att rapportera årligen till Fimea enligt prövningslagen varit i kraft så länge som prövningen har pågått i Finland.
När en prövning med en aktiv substans som prövas av sponsorn har godkänts i enlighet med förordning 536/2014, ska den årliga säkerhetsrapporten (ASR, Annual Safety Report) för prövningsläkemedlet* i fråga lämnas in via CTIS-portalen i enlighet med artikel 43 i förordningen, varvid (Fimea (983/2021 26 § (pdf)) ansvarar för bedömningen av den tillsammans med de övriga EU-medlemsstaterna i ett förfarande för gemensam bedömning enligt artikel 44 i förordningen. Närmare bestämmelser om gemensam säkerhetsbedömning finns i EU:s genomförandeförordning om säkerhetsbedömningar av kliniska prövningar (EU 2022/20 (pdf)). Eventuella frågor om prövningens säkerhet skickas via CTIS-portalen.
Kommersiella sponsorer ska, när de lämnar in sin ASR enligt förordningen, följa strukturen enligt ICH E2F-anvisningen (pdf, på engelska) (särskilt med beaktande av förteckningen enligt punkt 3.5 över alla länder där den aktiva substans som prövas är föremål för kliniska läkemedelsprövningar som pågår eller har avslutats under rapporteringstiden). Dessutom ska sponsorn beakta att skyldigheten också gäller de jämförelseläkemedel som ingår i protokollet som prövningsläkemedel (exklusive placebopreparat).
Skyldigheten att lämna in en årsrapport upphör när den sista kliniska läkemedelsprövning som sponsorn låtit utföra av prövningsläkemedlet har avslutats.
Anvisningar på EU-nivå om årsrapporteringen finns i EU-kommissionens Question and Answers-dokument (pdf, på engelska).
Clinical Trials Coordination Group (CTCG) har utarbetat ett Q&A-anvisningsdokument om säkerhetsrapportering, dvs. årsrapporter (ASR), oförutsedda händelser (unexpected events), som ändrar prövningens nytta/riskförhållande samt de korrigeringar de orsakar under prövningens gång (urgent safety measures). Q&A-dokumentet innehåller även information om behandlingen av ändringar i referenssäkerhetsinformationen (reference safety information). CTCG’s Question and Answers on safety related issues in amendment of the Commission’s QnA section 7 on safety, Eudralex Vol 10 (www.hma.eu, pdf, på engelska)
Förenklad årsrapport (Icke-kommersiella sponsorer)
Icke-kommersiella sponsorer som utför en enskild klinisk prövning med läkemedelspreparat som har försäljningstillstånd i vilken EU/EES-medlemsstat som helst, där produktresuméerna används som RSI (Reference Safety Information), kan lämna in en förenklad årsrapport till Fimea. Årsrapporten kan inkludera alla ämnen som prövas och är prövningsspecifik.
Årsrapporten ska innehålla en nytto/skadebedömning av prövningen samt en slutsats om säkerheten som grundar sig på samtliga fall av SAE (Serious Adverse Event, allvarlig incident) och SAR (Serious Adverse Reaction, allvarlig biverkning) som observerats under rapporteringsperioden, tillsammans med en förteckning över observerade SAR-fall.
Om prövningen endast pågår i Finland kan man använda rapportmallen (pdf, på engelska) för mononationella prövningar.
När prövningen pågår i flera länder, dvs. är multinationell, även om endast läkemedel med försäljningstillstånd används, används CTCG:s (Clinical Trial Coordination Group) förenklade ASR (Annual Safety Report)-mall (på engelska). Observera att för icke-kommersiella prövningar kan alla delar inte nödvändigtvis fyllas i. I dessa delar ska anges ”not applicable” eller motsvarande.
Varje sponsor som lämnar in en förenklad ASR ska dock uppfylla det övergripande målet för ASR:en, vilket är att presentera en heltäckande, genomtänkt årsrapport och en bedömning av relevant säkerhetsinformation som samlats in under rapporteringsperioden. I rapporten bör man fokusera på nya säkerhetsobservationer som kan påverka den kliniska prövningens allmänna nytto-riskförhållande och bedömningen av dessa fynd. Dessutom är det möjligt att dataanalyser kräver eller har krävt åtgärder för att minimera riskerna. Dessa åtgärder bör också behandlas i de förenklade ASR-anmälningarna.
Icke-kommersiella sponsorer som prövar ett läkemedel som inte har försäljningstillstånd och som utför flera prövningar av samma prövningsläkemedel eller inte använder produktresumén som RSI, förväntas fortfarande leverera en vanlig ASR-anmälan i enlighet med ICH E2F.
Årsrapporten ska alltid skrivas på engelska.
Prövningsspecifika årsrapporter som lämnats in av icke-kommersiella sponsorer bedöms av RMS (Reporting Member State), dvs. den medlemsstat som ansvarar för bedömningen av prövningen. När det är fråga om en prövning som enbart utförs i Finland är RMS alltid Finland.
Att lämna in årsrapporten i CTIS-systemet
Detaljerade anvisningar för att lämna in ASR:en finns på EMA:s webbplats i avsnittet CTIS online training module 18 Sponsor workspace: How to create and submit an annual safety report and respond to related requests for information. Här är det särskilt en god idé att gå igenom e-learning course, step-by-step guide, FAQs (frågor och svar) samt videor.
Myndigheten kan ställa frågor om årsrapporten, varvid en RFI (Request for Information) skickas in i CTIS-systemet. RFI:er ska besvaras inom utsatt tid. Den som lämnat in ASR:en får ingen separat information om RFI:er utanför CTIS-systemet, utan sponsorn ska följa med i systemet för detta ändamål.
Avgifter
Fimea fakturerar kommersiella sponsorer för bedömningen av årsrapporten om prövningsläkemedlets aktiva substans hör till Finlands uppgifter som saMS (safety assessment Member State).
Om sponsorn inte får extern finansiering för sin prövning (icke-kommersiella sponsorer, forskardrivna prövningar), tar Fimea inte ut någon avgift för bedömningen av årsrapporten. I detta fall ska man i samband med årsrapporten lämna in en begäran om betalningsbefrielse där det konstateras att sponsorn inte är kommersiell och inte får extern finansiering. Vid behov ställer Fimea en tilläggsfråga om detta redan innan den egentliga bedömningen är klar. Denna ska besvaras inom utsatt tid och de egentliga bedömningsfrågorna ska följas separat.