Ofta ställda frågor om övervakning av kliniska läkemedelsprövningar

EU-förordningen innehåller bl.a. följande nya aspekter:

– Bedömningen av multinationella ansökningar om kliniska prövningar görs gemensamt av de berörda medlemsstaterna. I Finland deltar Tukija och Fimea i bedömningen tillsammans. Sponsorer behöver inte längre lämna in separata ansökningar till medlemsstaterna, utan det räcker med att ansökan lämnas in en gång via CTIS-portalen.

– Låginterventionsprövning (se frågan ”Vad betyder låginterventionsprövning?”).

– Genomförande av kliniska prövningar i nödsituationer, då försökspersonens informerade samtycke under vissa omständigheter som anges i förordningen får inhämtas efter beslutet att inkludera försökspersonen i den kliniska prövningen.

– Medlemsstaterna samarbetar vid bedömningen av säkerhetsrapporter från prövningar.

– Större transparens gällande informationen från kliniska prövningar till följd av förordning (EU) 536/2014. 

EU-förordningen om kliniska prövningar är en rättsakt som harmoniserar medlemsstaternas lagstiftning, vilket innebär att nationella (ytterligare) krav endast kan fastställas om förordningen uttryckligen tillåter detta. Vid prövningar som genomförs i Finland måste även den nationella lagen om klinisk prövning av läkemedel (983/2021) följas vid sidan av förordningen.

Uppgifterna om den som ska faktureras (eller begäran om betalningsbefrielse) ska bifogas ansökan (se avgifter på Fimeas webbplats).

Vid tillverkning av prövningsläkemedel är det viktigt att beakta Fimeas föreskrift 6/2022, ”God tillverkningssed för läkemedel samt krav på tillverkning av läkemedel som används i kliniska läkemedelsprövningar”. Import av prövningsläkemedel måste ske i enlighet med läkemedelslagen 395/1987.

På Tukija-webbplatsen finns anvisningar för del II av prövningen.

Om prövningen inte kan godkännas i Finland kan det nationella beslutet vara negativt, även om tillstånd skulle beviljas för prövningen i andra länder. Sponsorn kan invända mot ett negativt nationellt beslut genom att begära rättelse från Fimea.

En låginterventionsprövning är en prövning där alla följande tre villkor är uppfyllda:

a) Prövningsläkemedlen är godkända.

b) Det framgår av prövningsprotokollet att prövningsläkemedlen används i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning, eller användningen av prövningsläkemedlen är evidensbaserad och stöds av publicerade vetenskapliga belägg.

c) De kompletterande förfarandena för diagnostik eller övervakning bidrar inte mer än minimalt till risken eller bördan i fråga om försökspersonernas säkerhet jämfört med normal klinisk praxis.

(Om prövningsläkemedlen inte används i enlighet med godkännandet för försäljning ska sponsorn föreslå en av de berörda medlemsstaterna, där användningen av prövningsläkemedlet är evidensbaserad, som rapporterande medlemsstat).

För behandling av ansökningar om prövning enligt förordningen uppbärs en avgift gemensamt av Fimea och Tukija, i enlighet med social- och hälsovårdsministeriets avgiftsförordning. Den sökande anger uppgifterna om den som ska faktureras, eller begäran om betalningsbefrielse, i prövningsansökningen i CTIS-systemet (vid ”Proof of Payment”). Fimea skickar fakturan.

Ingen avgift uppbärs om det rör sig om en forskardriven prövning som utförs utan extern finansiering eller med finansiering av offentlig hälso- och sjukvårdsenhet, en högskola, ett forskningsinstitut eller en annan offentlig eller allmännyttig organisation. Avgiftsfria läkemedel som erhållits för prövningen betraktas inte som extern finansiering. Betalningsbefrielse beviljas från fall till fall på basis av den begäran om betalningsbefrielse som bifogats ansökan.

Mer information om avgifter på Fimeas webbplats.

Det är möjligt att kontakta Fimea (e-post: [email protected]) på förhand för att informera om önskemålet och den beräknade tidsfristen för inlämningen av ansökan. 

När ansökan har lämnats in via CTIS-portalen kan det finnas andra medlemsstater som är villiga att fungera som rapporterande medlemsstat. Även om Fimea preliminärt skulle meddela sitt intresse att utföra rapporteringen är det inte alltid säkert att Fimea tilldelas rollen på grund av arbetsfördelningen mellan medlemsstaterna i CTIS-portalen. Utnämningen av den rapporterande medlemsstaten påverkas bland annat av antalet rapporteringsuppgifter som medlemsstaten har haft tidigare i förhållande till alla prövningar. Fimeas beredskap att fungera som rapporterande medlemsstat påverkas också av andra bedömningar som Fimea är involverad i då ansökan lämnas in.

Om sponsorn inte är etablerad i EU ska denne utse en rättslig företrädare i EU. På sponsorns begäran kan Fimea dock tillåta att endast en kontaktperson, snarare än en rättslig företrädare, anges för prövningen. 

CTIS-systemet finns på EMA:s webbplats. På webbplatsen finns också anvisningar och länkar för hur man ansöker om ett användar-ID och hur systemet används. Inloggningslänken finns i övre högra hörnet.

På Fimeas webbplats finns anvisningar (på engelska) om hanteringen av prövningar i CTIS-portalen.

Om problem uppstår kan man kontakta EMA:s supporttjänst. Man loggar in i supporttjänsten med användar-ID:t och lösenordet till CTIS-systemet.

OMS (organisation management system) är Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA:s) system med organisationsdata. Prövningens sponsorer, forskningscenter och relevanta tjänsteleverantörer registreras i OMS, varifrån informationen hämtas då sökanden gör prövningsansökan i CTIS-systemet. 

 Vid problem med OMS kan hjälp fås på OMS-webbplatsen. 

– OMS-registrets webbplats (se även manualen ”OMS web user manual” som öppnas om man klickar på avsnittet ”Help”).

 Vid problem med CTIS kan hjälp fås på följande webbplatser: 

– Frågor och svar om CTIS, under ”My organisation is new to CTIS, how can we get started?”.

– På EMA:s CTIS-webbplats finns information riktad till prövningens sponsorer angående registreringen och användningen av CTIS. 

En anmälan måste göras i CTIS-portalen när rekryteringen av försökspersoner startar, när den första försökspersonen har sitt första besök samt när prövningsfasen avslutas, inom 15 dagar från det att dessa har inträffat.

Även avbrytande eller återupptagande av prövningen måste anmälas via CTIS-portalen inom 15 dagar (förordning (EU) 536/2014, artikel 36).

Resultaten av prövningen måste rapporteras via portalen inom ett år från prövningens slut.

Tidsfristerna beräknas i kalenderdagar. Innan den rapporterande medlemsstaten utses beaktas helgdagarna i alla länder som ingår i prövningen i CTIS-portalens kalender. När en rapporterande medlemsstat har utsetts beräknas tidsfristen enligt den medlemsstatens kalender. Om tidsfristen för behandlingen av ansökan infaller på veckoslutet eller en officiell helgdag i den rapporterande medlemsstaten skjuts tidsfristen upp till följande vardag. I del II beaktas endast den nationella kalendern vid beräkningen av tidsfrister.

Enligt förordning (EU) 536/2014 om kliniska läkemedelsprövningar ska handlingarna från prövningen förvaras i 25 år efter prövningens slut. 

Även källförteckningar som använts i prövningen betraktas som prövningshandlingar. Om olika författningar (t.ex. patientlagen) anger olika förvaringstider för journalhandlingar tillämpas den förvaringstid som är längst.

Prövningen offentliggörs direkt när det första deltagande landet har fattat sitt beslut. Om sponsorn har begärt att offentliggörandet av uppgifterna fördröjs kommer en del av uppgifterna att bli synliga med fördröjning.

Ytterligare information: Appendix, on disclosure rules, to the ”Functional specifications for the EU portal and EU database to be audited - EMA/42176/2014”.

Alla kliniska läkemedelsprövningar som har lämnats in enligt EU-direktiv 2011/20/EG om läkemedelsprövningar och som fortsätter efter 30.1.2025 måste ändras för att överensstämma med förordning (EU) 536/2014 senast 30.1.2025. I så fall lämnar man in en övergångsansökan och handlingarna från prövningen till EMA:s CTIS-system.
Ytterligare information om övergångsperioden och anpassning av prövningar till förordningen fås via EU-kommissionens webbplats, dokumentet med frågor och svar om förordningen (Regulation (EU) No 536/2014 Questions & Answers), kapitel 11, ”Arrangements for the transitional period”. 
Clinical Trials Coordination Group (CTCG) har också sammanställt instruktioner (”Best Practice Guide”) för hur internationella prövningar som följer direktivet kan anpassas för att överensstämma med förordningen. Mer information hittas under modul 23, ”Transitional trials”, i CTIS-utbildningsmaterialet. 

OBS! Under anpassningen får inga sådana ändringar av prövningen som förutsätter en myndighetsbedömning göras, t.ex. ändringar av protokoll eller tillägg av nya länder. 

Akademiska läkemedelsprövningar omfattas av liknande krav vad gäller ansökan om prövning som de prövningar som genomförs av kommersiella sponsorer. Om en akademisk prövning inte får extern finansiering kan en begäran om betalningsbefrielse lämnas in i samband med ansökan.

Det rekommenderas att man bekantar sig med förordning (EU) 536/2014, särskilt dess bilaga I om vilka ansökningshandlingar som ska lämnas in. 

På Fimeas webbplats finns dessutom en engelskspråkig anvisning för CTIS-systemet och annan information. Se även frågan ”Finns det några anvisningar eller modeller för att utforma ett prövningsprotokoll och information till försökspersonen i enlighet med EU-förordningen?”

På Fimeas webbplats finns ett mallprotokoll, som kan användas vid prövningsplaneringen, i enlighet med EU-förordningen om kliniska läkemedelsprövningar.

På Tukija-webbplatsen finns en mall för information som ges till försökspersonen och för samtyckesdokumentet.

Förhandsgranskning/validering av prövningsansökan tar högst 10 dagar (+ svaret och granskningen av svaret tar högst 5 dagar). Bedömningsfasen tar högst 45 dagar (+ svaret och granskningen av svaret tar högst 31 dagar). Beslutet tar högst 5 dagar.

Del I och del II bedöms separat, därför kan deras tidtabeller vara olika även om de lämnas in i CTIS-portalen samtidigt.

Mer information om tidtabellerna och de tillhörande åtgärderna i CTIS-portalen finns i EMA:s dokument ”CTIS Evaluation Timelines”.

Ansökan görs i CTIS-portalen, som EMA kan bevilja tillgång till.

Ansökningshandlingarna enligt bilaga I till förordning (EU) nr 536/2014 lämnas in i portalen.

På Fimeas webbplats finns en engelskspråkig anvisning för portalen.

I bilaga I till förordning (EU) 536/2014 anges det vilka uppgifter och dokument som ska åtfölja ansökan. I bilagan finns mycket detaljerade anvisningar som är till nytta när man utarbetar prövningsansökan.
I punkt B anges till exempel vilken information som ska finnas i följebrevet, och i punkt D anges vad prövningsprotokollet ska innehålla.

Till del I av prövningsansökningen bör en beskrivning av prövningsläkemedlets märkning bifogas, t.ex. en mall av prövningsläkemedlets etikett.

I Finland måste etiketten vara på finska och även på svenska om svenskspråkiga försökspersoner ingår i prövningen. Om förpackningen inte ges till deltagaren, utan läkemedlet doseras av prövningspersonalen, kan påskrifterna alternativt vara på engelska.

Språket i CTIS-portalen är engelska, men uppgifterna och dokumenten i samband med prövningsansökan får vara på finska, svenska eller engelska.
I del I ska material om prövningens utfallsvariabler/utfallsmått (t.ex. enkäter om symtom) tillhandahållas, men dessa behöver inte vara översatta till de nationella språken i detta skede. Materialen som ges till försökspersonen måste dock vara på finska och/eller svenska (lagen om klinisk prövning av läkemedel 983/2021, 6 §), och dessa material ska lämnas in på finska och/eller svenska för bedömning i del II innan rekryteringen.

Om andra EU/EES-länder än Finland deltar i prövningen är det bra om handlingarna i del I av ansökan (t.ex. följebrevet, protokollet, informationen om prövningsläkemedlet) lämnas in på engelska, eftersom flera länders myndigheter medverkar i bedömningen av prövningen. 

Det är också bra att bekanta sig med EU-kommissionens dokument Q&A on Clinical trial regulation, frågan ”How are patient facing documents expected to be submitted?”, samt Tukijas anvisning gällande dokumenten i del II.

I enlighet med social- och hälsovårdsministeriets förordning uppbär Fimea en avgift för behandlingen av prövningsansökan, vilken även inbegriper Tukijas behandling. I samband med ansökan i CTIS-portalen anges faktureringsinformationen i avsnittet ”Proof of Payment”. Mer information finns på Fimeas webbplats under ”Behandlingsavgifter”, där social- och hälsovårdsministeriets gällande förordning även länkas.

Akademiska forskare och forskningsgrupper kan göra en begäran om betalningsbefrielse om prövningen inte får någon extern finansieringen (se social- och hälsovårdsministeriets förordning för utförligare information). Begäran om betalningsbefrielse görs i delen ”Proof of Payment” i CTIS-portalen.
 
Ingen behandlingsavgift uppbärs för att anpassa en prövning som överensstämmer med direktivet så att den överensstämmer med förordningen.

Del I av prövningsansökningen, som bl.a. omfattar prövningsprotokollet och informationen om prövningsläkemedlet, kan lämnas in för bedömning först. Då kan del II, som omfattar uppgifter på nationell nivå såsom information till försökspersonerna och uppgifter om forskningscenter, lämnas in när del I har godkänts, men dock senast två år efter godkännandet. De båda delarna kan också lämnas in samtidigt.

Före prövningsansökan görs i CTIS-portalen ska forskningscentren registreras i OMS (Organisation Management System), så att uppgifterna om dem kan hämtas under ansökningsprocessen. I OMS kan flera forskningscenter registreras för samma välfärdsområde eller sjukhus under förutsättning att deras officiella postadresser är olika. Informationen om forskningscenter kan vid behov anges noggrannare i del II av ansökan (bilaga I punkt 1.3 N, ”Prövningsställenas lämplighet” i förordning (EU) 536/2014).

I OMS kontrolleras uppgifterna om finska organisationer i företags- och organisationsdatasystemet (National Business registry), de behöver alltså ha ett FO-nummer. 

Nej. All kommunikation mellan myndigheten och den sökande sker i CTIS. Den sökande behöver alltså följa prövningen och dess status i portalen.

En väsentlig ändring kan endast göras i CTIS-portalen när ett beslut om prövningen har fattats i det land där ansökan om den väsentliga ändringen ska lämnas in. Den väsentliga ändringen kan gälla del I, del II eller båda. Om del II inte har behandlats i alla de berörda medlemsstaterna kan en väsentlig ändring (av del I) som rör samtliga av länderna inte behandlas. 

Exempel på ändringar och deras typer (väsentliga/icke-väsentliga) anges i dokumentet Regulation (EU) No 536/2014 Questions & Answers, bilaga IV, tabellen ”Classification of changes to ongoing clinical trials”.

I bilaga II till förordning (EU) 536/2014 anges vilka handlingar som ska lämnas in med ansökan om väsentlig ändring (”Ansökningshandlingar för väsentlig ändring”).

Tidigare gjorde varje medlemsland en separat bedömning av prövningsansökan, men numera bedöms multinationella prövningar gemensamt i CTIS-portalen av läkemedelsmyndigheterna och etikkommittéerna i de länder som berörs av ansökan. Vid bedömningen beaktas också CE-märkning för eventuell utrustning och tester som kan påverka deltagandet i prövningen. Märkningen bör därför tillhandahållas redan i samband med att protokollet lämnas in.

Om sponsorn inte tillhör EudraVigilance-nätverket ska oförutsedda allvarliga biverkningar som framträtt i Finland sändas per skyddad e-post (Eudralink, som kräver ett EMA-ID, eller Fimeas tjänst för säker post), till adressen FI-CTA (a) fimea.fi.

Fimea överför då uppgifterna å prövarens vägnar till EudraVigilance. Detta förfarande ska beskrivas i prövningsprotokollet (förordning (EU) 536/2014, bilaga I, D.20 a och c).

Ja, misstänkta allvarliga och oförutsedda biverkningar (SUSAR, serious unexpected adverse reactions) anmäls endast till Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA:s) databas EVCTM (Eudravigilance Clinical Trials Module). Enligt EU-förordningen ska EU:s medlemsstater samarbeta vid bedömningen av SUSAR, årliga rapporter och andra säkerhetsfrågor. I Finland deltar Fimea i den gemensamma bedömningen.

Akademiska forskare kan dock göra biverkningsanmälan till Fimea, som för över uppgifterna till databasen. Se även frågan ”Hur ska misstänkta allvarliga och oförutsedda biverkningar (SUSAR) rapporteras vid akademiska prövningar”?