Uutiset-näyttösivun murupolku

Litalgin-valmisteiden aiheuttamat valkosoluhaitat suomalaisilla potilailla – myyntiluvan haltija on päättänyt peruuttaa myyntiluvat vakavien valkosoluhaittojen vuoksi

14.6.2024

Litalgin-valmisteiden sisältämä metamitsoli voi aiheuttaa veren valkosolujen määrän vähentymistä vaaralliselle tasolle (agranulosytoosi). Agranulosytoosihaittojen takia Litalgin-valmisteiden myyntiluvan haltija on päättänyt peruuttaa Litalgin-valmisteiden myyntiluvat Suomessa.

Litalginille määrätyistä riskienminimointitoimien käyttöönotosta huolimatta valmisteiden käyttö on yhä aiheuttanut vakavia valkosoluhaittoja. Riskienminimointitoimilla ei ole pystytty estämään erityisesti hyvin nopeasti, jopa vuorokaudessa ja vain muutamien annosten jälkeen kehittyviin valkosoluhaittoihin liittyviä komplikaatioita. Vaikka agranulosytoosi on harvinaista Litalginin käyttäjillä, kyseessä on vakava, jopa kuolemaan johtava haittavaikutus. Litalgin-valmisteiden hyöty-haittatasapainoa on seurattu jatkuvasti ja viimeisimmässä arviossa sen todettiin olevan epäsuotuisa; lääkkeen harvinaisten mutta vakavien haittojen riski on suurempi kuin lääkehoidosta saatava hyöty kivun hoidossa.

Litalgin-valmisteiden myyntiluvan haltija on päättänyt Fimean kanssa sovitun mukaisesti peruuttaa Litalgin-valmisteiden myyntiluvat ja vetää valmisteet pois apteekeista. Litalginin käyttö tulee lopettaa. Agranulosytoosin riskiä ei enää ole 10 päivän jälkeen lääkkeen lopettamisesta (1).

Valkosoluhaitat voivat ilmetä hyvin nopeasti

Litalginin vaikuttavina aineina ovat metamitsoli ja pitofenoni. Metamitsoli on tulehduskipulääke, jolla on myös ruuansulatuskanavan kouristuskipuja lievittävää vaikutusta. Pitofenoni on sileää lihasta rentouttava aine (antikolinergi). Litalginia on ollut saatavilla tablettina ja injektionesteenä ja sen valmisteyhteenvedon mukaiset käyttöaiheet ovat ruoansulatuskanavan sekä sappi- ja virtsateiden koliikkikivut ja rakkokouristukset.

Metamitsolin tunnettuna harvinaisena haittavaikutuksena ovat verenkuvamuutokset kuten valkosolujen (leukopenia, neutropenia), verihiutaleiden (trombosytopenia) tai kaikkien verisolujen (pansytopenia) vähyys ja pahimmillaan vaarallinen valkosolujen puutos (agranulosytoosi). Agranulosytoosilla tarkoitetaan immuunipuolustuksesta huolehtivien valkosolujen äkillistä puutosta (veren neutrofiilimäärä < 0,5 x 109/l) ja tästä johtuvia vakavia infektioita. Vaikka agranulosytoosi on harvinaista Litalginin käyttäjillä, kyseessä on yleensä sairaalahoitoa edellyttävä tila, jossa vaikeisiin infektioihin liittyvät komplikaatiot voivat olla hengenvaarallisia.

Agranulosytoosi voi ilmaantua milloin tahansa Litalgin-hoidon aikana (altistus 1 vrk – vuosia). Agranulosytoosin mekanismi on immunologinen, joten aiemmin Litalginille herkistynyt voi saada oireet hyvin nopeasti, jopa vuorokaudessa ja vain muutamien Litalgin-annosten jälkeen (2).

Riskienminimointitoimilla on pyritty estämään valkosoluhaittojen vakavia komplikaatioita

Metamitsoli on yli 100 vuotta vanha lääkeaine, eikä siitä ole tehty nykyvaatimusten mukaisia teho- ja turvallisuustutkimuksia. Agranulosytoosin riski on ollut tunnettu jo vuosikymmeniä ja metamitsoli on poistettu markkinoilta sen takia monessa maassa, mukaan lukien muut Pohjoismaat. Metamitsolia on kuitenkin yhä saatavilla useimmissa EU-maissa. Suomessa Litalginin käyttöä on rajoitettu valkosoluhaittojen takia ja Litalginia on ollut saatavilla ainoastaan erityisten riskienminimointitoimien turvin vuodesta 2017 lähtien.

Yli 30 tabletin pakkaukset poistettiin Suomen markkinoilta 2016 ja Litalginin käyttö rajoitettiin lyhimpään tarvittavaan aikaan. Jos Litalginia kuitenkin käytettiin yli viikon ajan, piti potilaan verikokeet (perusverenkuva ja valkosolujen erittelylaskenta) tarkistaa viikoittain. Apteekissa Litalginia ostavalle potilaalle annettiin potilaskortti (käytössä 2017 lähtien, päivitetty 2021), jossa varoitettiin agranulosytoosin vaarasta, kerrottiin tarvittavista verikokeista, sekä neuvottiin lopettamaan lääkitys välittömästi ja ottamaan yhteyttä lääkäriin, mikäli infektion oireita ilmenee. Litalgin-valmisteiden ulkopakkauksiin, valmisteyhteenvetoon ja pakkausselosteeseen lisättiin 2021 vielä ylimääräiset varoitukset haittavaikutuksista sekä ohje verikoeseurannasta ja lääkkeen käytöstä vain lyhyimmän tarvittavan ajan. Lisäksi agranulosytoosin riskistä muistuttava lääketurvatiedote on jaettu terveydenhuollon ammattilaisille vuosina 2017, 2021 ja 2023.

Riskienminimointitoimilla on pyritty siihen, että potilaan valkosoluhaitat tunnistettaisiin ja hoito aloitettaisiin mahdollisimman nopeasti niin, että vältyttäisiin matalien valkosolutasojen aiheuttamilta vaikeilta infektioilta ja niihin liittyviltä komplikaatioilta.

Haittavaikutusilmoitukset suomalaisilla potilailla

Riskienminimointitoimien vaikutusta on seurattu haittavaikutusilmoitusten avulla. Vuodesta 2017 lähtien Litalginin vakavista valkosoluhaitoista on ilmoitettu 1–5 tapauksessa vuosittain. Ilmoitusten perusteella Litalginin käyttö on yhä aiheuttanut vakavia haittoja osalle lääkkeen käyttäjistä. Riskienminimointitoimien käyttöönoton jälkeen Fimea on vastaanottanut yhteensä 19 ilmoitusta vakavista valkosoluhaitoista. Näistä yhdessä Litalgin-valmisteen oli arvioitu myötävaikuttaneen henkilön menehtymiseen, yksi johti pysyvään vammaan, kolmessa ilmoituksessa potilaan tila oli edellyttänyt tehohoitoa ja 13 ilmoituksessa potilas tarvitsi sairaalahoitoa.

Yhteensä Fimean haittavaikutustietokantaan on tullut 93 ilmoitusta Litalginin käyttöön liittyvästä valkosoluhaitasta vuosina 1976–2024. Näistä 8 ilmoituksessa potilas joko kuoli

haittaan tai sen myötävaikutuksesta. Ilmoituksista 77 koski naisia ja 15 miehiä (yhden potilaan sukupuolta ei mainittu). Ilmoituksista 61 kuvasi haittaterminä agranulosytoosin. Nuorin agranulosytoosipotilas oli 16-vuotias ja vanhin 92-vuotias. Potilaiden Litalgin-hoidot olivat kestäneet vuorokaudesta aina viiteen vuoteen ennen agranulosytoosin ilmaantumista. Muita valkosoluhaittoja kuvattiin 32 ilmoituksessa.

Agranulosytoosin ilmaantuvuutta ei tiedetä tarkalleen

Vaikka agranulosytoosi on vanha tunnettu haitta, sen mekanismi ja yleisyys eivät ole tarkasti tunnettuja. Arviot ilmaantuvuudesta ovat vaihdelleet huomattavasti eri maiden välillä ja on esitetty, että haitan yleisyys voisi liittyä geneettisten tekijöiden eroavaisuuksiin eri väestöissä. Tämä on johtanut erilaisiin rajoituksiin ja metamitsolin saatavuuteen eri maissa. Esimerkiksi saksalaisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa agranulosytoosin riskiksi arvioitiin noin yksi tapaus miljoonaa käyttäjää kohden vuodessa (3), kun Ruotsissa ilmaantuvuudeksi arvioitiin puolestaan yksi tapaus 1 500 käyttäjää kohden ennen lääkkeen poisvetoa Ruotsin markkinoilta (4).

Suomessa Litalginin valkosoluhaitoista on ilmoitettu noin 1–5 kertaa vuodessa. Kantapalvelujen Reseptikeskuksen tietojen perusteella Litalgin-tabletteja on toimitettu noin 40 000–60 000 käyttäjälle vuosittain (vähintään yksi 30 tabletin apteekista lunastettu pakkaus vuodessa). Karkeasti arvioiden Litalginin valkosoluhaitoista on vuosittain raportoitu noin 1 tapaus 10 000–40 000 käyttäjää kohden. Haittavaikutusilmoituksiin perustuvat tapausmääräarviot eivät kuitenkaan yleensä vastaa todellisten tapausten määrää: etenkin tunnetuista haitoista ilmoitetaan vain osa.

Litalgin-valmisteiden myyntilupa on päätetty peruuttaa vakavien valkosoluhaittojen vuoksi

Lähteet:

1. Ibáñez L, ym. Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol). Eur J Clin Pharmacol 2005; 60: 821–829.

2. Hoffmann F, ym. Agranulocytosis attributed to metamizole: An analysis of spontaneous reports in EudraVigilance 1985-2017. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2020;126(2):116-125.

3. Huber M, ym. Metamizole-induced agranululocytosis revisited: results from the prospective Berlin Case–Control Surveillance Study. Eur J Clin Pharmacol 2015; 71: 219–27

4. Hedenmalm K, Spigset O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 265–74.