Uutiset-näyttösivun murupolku sv
Förändringar i vita blodkroppar orsakade av Litalgin-preparat hos finländska patienter – innehavaren av försäljningstillståndet har beslutat att återkalla försäljningstillstånden för Litalgin-produkter på grund av allvarliga förändringar i vita blodkroppar i Finland
Metamizol i Litalgin-preparat kan leda till att antalet vita blodkroppar i blodet minskar till en farlig nivå (agranulocytos). På grund av agranulocytosrisken har innehavaren av försäljningstillståndet för Litalgin beslutat att återkalla försäljningstillstånden för Litalgin-preparat i Finland.
Trots införandet av riskminimeringsåtgärder för Litalgin har användningen av preparaten fortfarande orsakat allvarliga förändringar i vita blodkroppar. Med riskminimeringsåtgärderna har man inte kunnat förhindra komplikationer särskilt i anslutning till förändringar i vita blodkroppar som utvecklas mycket snabbt, till och med inom ett dygn och endast efter några doser. Även om agranulocytos är sällsynt hos användare av Litalgin är det fråga om en allvarlig biverkning som till och med kan leda till döden. Nytta-risk-balansen hos Litalgin-preparaten har följts upp kontinuerligt och i den senaste bedömningen konstaterades den vara ogynnsam; risken för sällsynta men allvarliga biverkningar av läkemedlet är större än nyttan av läkemedelsbehandlingen vid smärtlindring.
Innehavaren av försäljningstillståndet för Litalgin har i enlighet med vad som avtalats med Fimea beslutat att återkalla försäljningstillstånden för Litalgin och dra tillbaka preparaten från apoteken. Användningen av Litalgin ska avslutas. Risk för agranulocytos föreligger inte längre efter 10 dagar efter att läkemedlet avslutats (1).
Förändringar i vita blodkroppar kan uppträda mycket snabbt
De aktiva substanserna i Litalgin är metamizol och pitofenon. Metamizol är ett antiinflammatoriskt analgetikum som också lindrar krampanfall i matsmältningskanalen. Pitofenon är en substans som relaxerar glatt muskulatur (antikolinerg). Litalgin har varit tillgängligt som tablett och injektionsvätska och indikationerna enligt produktresumén är koliksmärta och blåskramper i matsmältningskanalen och i gall- och urinvägarna.
En känd sällsynt biverkning av metamizol är förändringar i blodbilden, till exempel brist på vita blodkroppar (leukopeni, neutropeni), blodplättar (trombocytopeni) eller alla blodkroppar (pancytopeni) och i värsta fall svår brist på vita blodkroppar (agranulocytos). Med agranulocytos avses en plötslig brist på vita blodkroppar som sköter om immunförsvaret (neutrofilantal i blodet < 0,5 x 109/l) och de svåra infektioner som detta leder till. Även om agranulocytos är sällsynt hos användare av Litalgin är det i allmänhet fråga om ett tillstånd som kräver sjukhusvård, där komplikationer i samband med svåra infektioner kan vara livshotande.
Agranulocytos kan uppträda när som helst under Litalgin-behandlingen (exponering 1 dygn–flera år). Mekanismen för agranulocytos är immunologisk, vilket innebär att en person som tidigare blivit överkänslig för Litalgin kan få symtom mycket snabbt, till och med inom ett dygn och endast efter några Litalgin-doser (2).
Syftet med riskminimeringsåtgärderna har varit att förhindra allvarliga komplikationer
Metamizol är ett över 100 år gammalt läkemedel och har inte genomgått effekt- och säkerhetsundersökningar enligt de nuvarande kraven. Risken för agranulocytos har varit känd redan i årtionden och metamizol har därför återtagits från marknaden i många länder, inklusive de övriga nordiska länderna. Metamizol finns dock fortfarande tillgängligt i de flesta EU-länder. I Finland har användningen av Litalgin begränsats på grund av förändringar i vita blodkroppar; Litalgin har sedan 2017 varit tillgängligt endast med stöd av särskilda riskminimeringsåtgärder.
Förpackningar med över 30 tabletter återtogs från den finländska marknaden 2016 och användningen av Litalgin begränsades till kortast nödvändiga tid. Om Litalgin användes i över en vecka, kontrollerades patientens lilla blodbild och differentialräkningen av de vita blodkropparna varje vecka. En patient som köpte Litalgin på apoteket fick ett patientkort (i bruk sedan 2017, uppdaterat 2021), som varnade för risken för agranulocytos, redogjorde för nödvändiga blodprov och gav råd om att avsluta medicineringen omedelbart och kontakta en läkare i händelse av infektionssymtom. Litalgin-preparatens yttre förpackningar, produktresumén och bipacksedeln försågs 2021 också med en varning om biverkningarna och anvisningar om blodprovsuppföljningen och om att läkemedlet ska användas endast under kortast nödvändiga tid. Dessutom har ett meddelande om läkemedelssäkerhet som påminner om risken för agranulocytos delats ut till yrkesutbildade inom hälso- och sjukvården 2017, 2021 och 2023.
Syftet med riskminimeringsåtgärderna har varit att identifiera förändringar i vita blodkroppar och inleda behandlingen så snabbt som möjligt för att undvika svåra infektioner och komplikationer som orsakas av en minskning i antalet vita blodkroppar.
Biverkningsanmälningar hos finländska patienter
Effekterna av riskminimeringsåtgärderna har följts upp med hjälp av anmälningar om läkemedelsbiverkningar. Sedan 2017 har det rapporterats 1–5 fall av allvarliga förändringar i vita blodkroppar per år. Enligt anmälningarna har användningen av Litalgin fortfarande orsakat allvarliga biverkningar för en del av läkemedelsanvändarna. Efter att riskminimeringsåtgärderna infördes har Fimea tagit emot sammanlagt 19 anmälningar om allvarliga förändringar i vita blodkroppar. Enligt en anmälan hade Litalgin-preparatet bedömts ha bidragit till att personen avlidit, i ett av fallen ledde det till bestående men, i tre fall hade patientens tillstånd krävt intensivvård och i 13 fall behövde patienten sjukhusvård.
Till Fimeas biverkningsdatabas har det kommit 93 anmälningar om förändringar i vita blodkroppar i anslutning till användningen av Litalgin åren 1976–2024. Enligt 8 anmälningar avled patienten antingen av biverkningen eller av dess medverkan. Av anmälningarna gällde 77 kvinnor och 15 män (könet hos en patient nämndes inte). I 61 anmälningar hade agranulocytos angetts som biverkning. Den yngsta agranulocytospatienten var 16 år och den äldsta 92 år. Patienternas Litalgin-behandlingar hade pågått från ett dygn till fem år innan agranulocytos framträdde. Övriga förändringar i vita blodkroppar beskrevs i 32 anmälningar.
Incidensen av agranulocytos är inte exakt känd
Även om agranulocytos är en gammal välkänd biverkning känner man inte exakt till dess mekanism och prevalens. Uppskattningar av incidensen har varierat betydligt mellan olika länder och det har framförts att förekomsten av biverkningen kan ha att göra med skillnader i de genetiska faktorerna bland olika befolkningar. Detta har lett till skillnader i metamizolets tillgänglighet och användningsbegränsningar i olika länder. Till exempel i en tysk fall-kontrollstudie uppskattades risken för agranulocytos vara cirka ett fall per en miljon användare per år (3), medan incidensen i Sverige uppskattades vara ett fall per 1 500 användare innan läkemedlet drogs tillbaka från den svenska marknaden (4).
I Finland har Litalgins biverkningar på vita blodkroppar anmälts cirka 1–5 gånger per år. Enligt uppgifterna i Kanta-tjänsternas Receptcenter har Litalgin-tabletter levererats till cirka 40 000–60 000 användare per år (minst en förpackning med 30 tabletter som lösts ut på ett apotek per år). Grovt uppskattat har förändringar i vita blodkroppar som orsakats av Litalgin rapporterats årligen i cirka 1 fall per 10 000–40 000 användare. Uppskattningarna av antalet fall som grundar sig på biverkningsanmälningar motsvarar dock i allmänhet inte antalet verkliga fall: endast en del av särskilt kända biverkningar anmäls.
Försäljningstillståndet för Litalgin återkallas på grund av allvarliga förändringar i vita blodkroppar
Trots införandet av riskminimeringsåtgärder för Litalgin har användningen av preparaten fortfarande orsakat allvarliga förändringar i vita blodkroppar. Med riskminimeringsåtgärderna har man inte kunnat förhindra komplikationer särskilt i anslutning till förändringar i vita blodkroppar som utvecklas mycket snabbt, till och med inom ett dygn och endast efter några doser. Även om agranulocytos är sällsynt hos användare av Litalgin är det fråga om en allvarlig biverkning som till och med kan leda till döden. Nytta-risk-balansen hos Litalgin-preparaten har följts upp kontinuerligt och i den senaste bedömningen konstaterades den vara ogynnsam; risken för sällsynta men allvarliga biverkningar av läkemedlet är större än nyttan av läkemedelsbehandlingen vid smärtlindring.
Innehavaren av försäljningstillståndet för Litalgin har i enlighet med vad som avtalats med Fimea beslutat att återkalla försäljningstillstånden för Litalgin och dra tillbaka preparaten från apoteken. Användningen av Litalgin ska avslutas. Risk för agranulocytos föreligger inte längre efter 10 dagar efter att läkemedlet avslutats (1).
Källor
- Ibáñez L, ym. Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol). Eur J Clin Pharmacol 2005; 60: 821–829.
- Hoffmann F, ym. Agranulocytosis attributed to metamizole: An analysis of spontaneous reports in EudraVigilance 1985-2017. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2020;126(2):116-125.
- Huber M, ym. Metamizole-induced agranululocytosis revisited: results from the prospective Berlin Case–Control Surveillance Study. Eur J Clin Pharmacol 2015; 71: 219–27
- Hedenmalm K, Spigset O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 265–74.